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一只“活了”4亿年的鲎,搅乱3万多款注射药物检

 

导读:3月22日,湛江安度斯生物公司发布消息称,受国家政策影响,内毒素检测试剂所用原料鲎(hòu)被列为国家二级保护动物,担忧国内药品、医疗器械的放行即将面临困境。

来 源丨21世纪经济报道(ID:jjbd21)

记 者丨朱萍

编 辑丨李欣夷,徐旭

近日,一封公开信在医药圈引起轩然大波。

3月22日,湛江安度斯生物公司发布消息称,受国家政策影响,内毒素检测试剂所用原料鲎(hòu)被列为国家二级保护动物(国家林业和草原局、农业农村部2021年2月25日公告),意味着BET试剂原料将受到严格的管控,担忧国内药品、医疗器械的放行即将面临困境。

鲎是一种4亿多年前就已存在的生物,有“活化石”之称。

其血液由于含铜的蛋白质结合物,呈蓝色,具有很高的药用价值,系内毒素检测试剂的原料。鲎试剂接触含内毒素的注射剂样品后会凝固,这种检测方法便捷、省力,是目前收录在药典中的首选检测法。

若鲎制剂断供,注射剂将受到很大影响。据国家药监局数据查询,以“注射”为关键词能搜到32257条药物,按照湛江安度斯的说法,这也就意味着,中国将有三万多款药物的质检工作会受到严重影响。

目前能生产鲎试剂的国家主要有美国、日本、中国等。而在国内,生产鲎试剂的厂家除了湛江安度斯外,还有福州新北生化工业有限公司、厦门鲎试剂生物科技股份有限公司、湛江博康海洋生物公司等。

湛江安度斯在公开信中表示,虽然近年来出现了重组C因子(rFC)等其他检测方法,但皆因尚未成熟而对药品安全存在威胁,仍处在另类方法之列,使用前需依药典范例进行方法学验证。但迫于形势,公司决定分别在今年6月30日及12月31日停止供应数种资源消耗最严重的产品,并准备了动态显色法(mKCA)和凝胶法(mGEL)。

与安度斯的态度不同,3月25日,厦门鲎生科发布了《厦门鲎生科关于正常生产销售鲎试剂的声明》,并认为“某外资企业”发布公告“造成我国医药行业的恐慌”,声明称“尽力满足广大用户需求”。

有专业人士指出,试剂供应紧张甚至未来断供后,即使转用上述C因子方法,由于现行药典尚未收载,方法学验证和质量标准的变更也费时费力。

另一医药行业资深人士向21记者指出,鲎试剂涉及面实在太广泛了,暂时不可替代,又是产业、民生急需,建议具体问题具体分析,在药典基础上单独出台一个细则管理办法。

蓝色血液的“活化石”

鲎俗名马蹄蟹,是一种水生野生动物,被国际自然保护联盟(IUCN)列入红色名录濒危名单和极危名单中。鲎科动物现存4个种,仅分布于北美和亚洲海域,其蓝色血液作为原料生产鲎试剂,用于检测注射剂成品的内毒素项目。

鲎血液的这一应用,源于其神奇的功能。鲎的血细胞非常原始,没有分工,只有一种变形细胞,但就是这种简单原始的血液接触到病菌的毒素时,会产生神奇的反应——血液中的变形细胞会释放出一种凝固蛋白,导致血液迅速凝固,形成一道屏障,使病菌不能繁殖,并阻止其他细菌的入侵。

19世纪50年代,科学家在研究鲎的血液循环时发现,大面积感染了革兰氏阴性菌的鲎尸体内,血液都凝结成了胶体状。经过多次试验,科学家确定了内毒素会激活鲎血液里的一种酶,使得血液凝固,后在鲎的蓝色血液中提取出一种凝血剂,称为鲎试剂。

这种鲎试剂不仅能马上检查出患者是否被细菌感染,对急症患者作出快速诊断,还可应用在药品和医疗用品的检测上,简单又可靠地发现其中是否含有病原菌。

我们注射的疫苗就要通过鲎试剂的检测。在鲎试剂中滴入注射液,如果试剂立即凝固或变色,就说明注射液内含有致病的细菌内毒素;如果试剂不凝固,说明疫苗是安全的。

此外,鲎试剂还广泛应用于检测饮用水、牛奶、罐头等食品是否受到细菌污染。湛江安度斯表示,鲎法自30年前就在中国取代兔法广泛使用,其可靠性不容置疑。

所谓兔法,是最开始检测细菌内毒素所用的方法,将样品注射到兔子体内后,30分钟一测体温,看有无发热。目前药典中还保存着用兔的热原检查,热原即所有引起机体发热的物质统称,细菌内毒素也属于热原的一种。兔法虽然能囊括热原,但使用起来非常耗时耗力,要提前7天测兔子体温,三周内同一只兔子只能使用一次。

不过相对于兔法,鲎法也有其“致命缺陷”。尽管鲎试剂的生产已经有多年历史,但方式并没有太大变化,仍是直接采取鲎的血液,几乎取血一只死一只,而鲎无法人工养殖。

在此背景下,从1995年开始,美国东海岸的科研机构和民间保护团体就北美鲎展开保护行动和立法建议。从2006年起,美国各州出台了严格的美洲鲎捕捞以及取血管理政策。美国联邦药品监督管理局(FDA)严格要求药企对鲎进行活体抽血,要保证15%以下的死亡率,抽完血之后必须将鲎放归大海。

今年2月5日,我国国家林业和草原局、农业农村部颁布公告,将中国鲎及圆尾鲎列为国家二级保护野生动物。

断供风险

而这一公告将引发一连串反应。

湛江安度斯表示,此法之颁布,意味着鲎试剂原料将受到严格的管控,湛江安度斯必须谨慎运用以延长现有鲎血的存量,并且迫于形势决定在以下时间点停止供应数种资源消耗最严重的产品:

单支凝胶法鲎试剂(0.1mL):灵敏度0.5、0.25、0.125、0.06 EU/mL,将于今年6月30日停产。

四次装凝胶法鲎试剂(0.5mL):灵敏度0.25、0.125EU/mL,将于今年12月31日停产。

湛江安度斯坦言,此前并非未预见鲎资源稀缺的趋势,故已在研发减少资源消耗的技术上投入多年心力,同时准备了两套方案备选,分别为:动态显色法(mKCA)和凝胶法(mGEL)。

动态显色法是2020版中国药典所列六种方法中,能满足标准曲线范围广、提供电子式数据及报告、故而数据可靠的高通量方法;而mKCA则是动态显色法试剂,只消耗传统鲎试剂的1/8资源。过去几年来,mKCA已成为国内150多家客户使用的成熟产品。凝胶法产品mGEL的设计,在减少鲎资源消耗的同时只需简单的验证工作即可使用。其配方与ZACB现有凝胶完全相同,将试剂从安瓿瓶中移至试管内进行反应(每支试剂对应12支试管)。测试体积为50uL,降为原来的一半,但仍然符合2020年版药典1:1样品与鲎试剂溶液体积比例的要求。

实际上,为了保护鲎资源,近年来科学界也在寻找一些替代方法,如重组C因子(rFC)等。

重组C因子(rFC)利用重组技术合成的内毒素特异性酶,活化后可直接与荧光底物作用,产生与内毒素浓度成比例的荧光信号,从而实现定量。但因尚未成熟而对药品安全存在威胁,故仍处在另类方法之列,使用前需依药典范例实行方法学验证。

产业危机

鲎生科在2019年财报中介绍,目前我国有5家企业具有鲎试剂生产资质。从行业信息了解到,这些企业都有几十年历史,主要分布在沿海,包括福州新北生化工业有限公司、厦门鲎试剂生物科技股份有限公司,湛江安度斯生物有限公司及湛江博康海洋生物公司等。

湛江安度斯是CRL(美国查尔斯河公司,Charles River Laboratories International, Inc.)1997年在华收购的控股合资企业,经广东省食品药品监督管理局批准鲎试剂生产,一直致力于细菌内毒素检测产品的研发、生产和销售,是中国细菌内毒素检测领域的先驱。

湛江博康海洋生物有限公司官网显示,其是研究、生产海洋生化药物与体外诊断试剂的高新技术企业,从事鲎试剂研制与细菌内毒素检查法研究已有36年,在四年内成功研发鲎试剂。公司研制的鲎试剂及体外诊断试剂的特异性高、品质稳定。

福州新北生化工业有限公司1995年由归国留学学者丁友玲女士组建。丁友玲在上个世纪80年代初期成功研究鲎试剂,获卫生部重大成果甲级奖。其在留学日本期间从事内毒素标准品和鲎血凝固机制方面研究,在国际学术会议和刊物发表多篇论文。归国后引进所学国外先进技术、先进设备,组建当时国内同行业中先进的鲎试剂生产流水线。福州新北生化工业有限公司产品目前已占全国三分之一的药品领域市场份额。

厦门鲎试剂生物科技股份有限公司(鲎生科)是中国最早的鲎试剂销售及服务提供商,于1995年全国首创特异性鲎试剂,目前已在新三板上市,2019年公司营业收入28,232,135.14元,同比增长6.04%,实现归属于上市公司股东的净利润7,457,218.21元,同比减少8.08%。

21记者致电上述多家企业,大多都在忙线中,部分接通后工作人员也是匆忙回复,称近期暂时都没有受到太大影响,但咨询的上下游企业很多,然后匆匆挂断电话。

而记者致电多家注射剂生产企业,工作人员均表示在进一步观望中。

根据国家药监局数据查询,以“注射”为关键词能搜到32257条药物,按照湛江安度斯的说法,意味着中国有三万多款药物的质检工作会受到严重影响。

有专业人士指出,试剂供应紧张甚至未来断供后,即使转用上述C因子方法,由于现行药典尚未收载,方法学验证和质量标准的变更也将费时费力。

鲎生科在2019年财报中介绍称,随着人们对野生动物保护意识的提高,鲎血细胞供应商越发重视鲎血采集的可持续性,会合理利用鲎的价值,适量采血。一只鲎所采集的血液大约占其总血量的三分之一,并对将采集过的鲎以特殊符号进行标记,暂时放置养殖。待渔民下次送来新的鲎时,会将标记过的鲎取回放生至离抓捕处较远的海域。

然而,尽管上述采集工艺和处理方式可避免鲎在短期内大量减少,但由于海洋环境污染及人为捕杀等因素,鲎的数量依然存在不断减少的风险,进而影响到鲎血细胞供应的持续性,对公司日后经营产生重大不利影响。

对此,鲎生科也采取了应对措施,包括建立新的大规模天然鲎繁殖保护基地,用人工授精方法大量繁育鲎的种苗放流大自然,积极向国家相关部门提出建立保护和利用鲎资源的框架制度,加强对中国鲎的保护,限制商贩对于鲎的售卖、捕猎和利用鲎进行甲壳素的制造、生产。同时,鲎生科应用基因工程技术,研究不依赖天然鲎的基因重组试剂,以摆脱传统用于内毒素检测的鲎试剂对天然鲎资源的依赖;另一方面加紧研发超微量快速检测的鲎试剂,以更加充分地利用鲎资源,保护天然鲎。此外还组织参与鲎放流活动,保护鲎资源,改进鲎养殖技术,提高鲎血利用率。

保护VS药用?

2月5日,我国最新国家重点保护野生动物名录正式公布,这是我国根据野生资源变动情况和最新研究成果,32年来首次对名录进行大调整。

新名录共列入野生动物980种和8类,包括国家一级保护野生动物234种和1类、国家二级保护野生动物746种和7类。其中686种为陆生野生动物,294种和8类为水生野生动物。鲎即属于国家二级保护野生动物的一种。

我国野生动物法是为保护、拯救珍贵、濒危野生动物,保护、发展和合理利用野生动物资源,维护生态平衡而制定,自1989年3月1日起施行,期间历经2004年、2009年、2016年、2018年四次修订,但历次修订中,野生动物的“使用”问题一直“犹抱琵琶半遮面”。

1988年至2009年版本中,对野生动物管理提到“因科学研究、驯养繁殖、展览或者其他特殊情况,需要捕捉、捕捞国家一级保护野生动物的,必须向国务院野生动物行政主管部门申请特许猎捕证;猎捕国家二级保护野生动物的,必须向省、自治区、直辖市政府野生动物行政主管部门申请特许猎捕证”。

2016年及2018年版本中都提到,因科学研究、人工繁育、公众展示展演、文物保护或者其他特殊情况,需要出售、购买、利用国家重点保护野生动物及其制品的,应当经省、自治区、直辖市人民政府野生动物保护主管部门批准,并按照规定取得和使用专用标识,保证可追溯,但国务院对批准机关另有规定的除外。

此外在2018年版本中,也首次提到药用的问题:“野生动物及其制品作为药品经营和利用的,还应当遵守有关药品管理的法律法规。”这是现行有效的《野保法》中,唯一公开的关于野生动物药用的表述。除此以外,再无任何关于药用或者药品经营和利用等的条款。

在湖北环源律师事务所环境公益律师曾祥斌看来,上述表述不是对“药品经营行为”的直接规范,而只是指引一个方向,开一个口子,让野生动物的管理从“保护法”领域转到“药品法”领域。

他认为,“还应当遵守”这句话,本就说明对于野生动物的保护需要在药品管理法律与野生动物保护法律之间交叉覆盖,按其乘积兼顾保护与药用。按理说,它们头上有双重法律规制,理应得到周到的照顾。但实际上,“保护法”把它们推给了“药品法”,放弃了对它们的保护;“药品法”则专注于它们的利用价值,不负责保护。结果就是,法律上的双重照顾演变成了“混合双打”。

2020年2月24日,全国人大常委会发布了《关于全面禁止非法野生动物交易、革除滥食野生动物陋习、切实保障人民群众生命健康安全的决定》,其中第4条说:“因科研,药用,展示等特殊情况,需要对野生动物进行,非食用性利用的,应当按照国家有关规定,实行严格审批和检疫检验。”

这是法律中首次、明确、公开地承认对野生动物的药用问题。但曾祥斌认为,野生动物保护法本应全面、彻底地从保护野生动物的角度,将现实情况一一列举并细致规范,正面涉及野生动物药用的法律规制。

一位资深律师也向21记者表示,我国野生动物法在逐步完善及修订中,涉及药用方面也没有明确细则,在遇到类似鲎制剂这样涉及产业、民生等问题时,需要进一步的分析,甚至单出相关管理条例。

但浙江京衡(宁波)律师事务所律师章李认为,野生动物保护法所谓的“一刀切”,是限制食用为目的,但实际上并未限制药用。野生动物的药用等特殊使用的审批程序,在《野生动物保护法》第二十七条——二十九条及配套法律法规和地方规章中进行了明确。

野生动物如何进入到药用程序,本就是《野生动物保护法》及其配套法律法规和地方规章等的管理范畴,而《药品管理法》管辖的是野生动物进入药用领域后,如何成为药品的相关审批和监督工作,互相分工,不存在互相推诿的情形。

虽然国家重点保护的野生动物在进入药用领域受到一定限制,导致成本增加,但是这种限制是非常有必要的,否则生物多样性和生态平衡会受到严峻挑战。同时国家层面并未完全禁止受保护的野生动物进入药用领域,只是采取驯养为主、狩猎为辅的原则,并着有严格的审批和监督程序。

最新修订的《野生动物保护法》中第二十七条等规定,将这一职能交给了国务院及省级野生动物保护主管部门,对此各级行政部门均有明确规定和审批程序。

所以,一旦某类野生动物进入了国家重点保护动物范围,进入药用领域就应当受到严格审批和监督,国家层面很难再“开一道口子”,否则难以保护此类野生动物的种群数量和持续性。

本期编辑 刘巷 实习生陈子凡

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